Почему некоронавирусные вакцины
эффективны от SARS-CoV-2
Прививки от паротита, гриппа и БЦЖ
снижают частоту инфицирования коронавирусной инфекцией...
***
Некоторые некоронавирусные вакцины
обладают защитным эффектом от SARS-CoV-2. Антитела,
которые организм выработал после различных прошлых
вакцинаций, могут формировать перекрестный защитный
иммунитет от коронавируса. Пример перекрестного
иммунитета – вакцина против паротита. Чем выше титр
паротита, сформированный вакциной, тем легче течение
COVID-19. Вакцины изменяют врожденные иммунные ответы и
формируют тренированный врожденный иммунитет, который
будет сильнее реагировать при следующей встрече с
патогенами. Пример тренированного иммунитета –
неспецифические защитные свойства вакцины БЦЖ. БЦЖ может
снизить тяжесть COVID-19. Другой пример – вакцина против
гриппа, снижающая частоту инфицирования и тяжесть
SARS-CoV-2. Кроме того, вакцина против гриппа снижает
риск развития сердечно-сосудистых осложнений, уменьшает
число госпитализаций и нагрузку на систему
здравоохранения в период коронавирусной пандемии.
Содержание
-
Защитные свойства предыдущих вакцинаций
-
Тренированный иммунитет: врожденный
иммунитет умеет запоминать
-
Неспецифическое защитное действие БЦЖ и
коронавирус
-
Вакцина от паротита как защита от
SARS-CoV-2
-
Вакцина против гриппа как защита от
COVID-19
-
Опасность гриппа для людей с
сердечно-сосудистыми заболеваниями
-
Использованная литература
Защитные свойства предыдущих вакцинаций
COVID-19 поставил перед учеными много
вопросов. Почему маленькие дети реже страдают от тяжелой
формы коронавируса? Почему в некоторых странах уровень
смертности гораздо ниже, чем в других? В чем причина
того, что многие не заражаются даже при длительном
тесном контакте с инфицированным COVID-19? Почему почти
у половины людей с положительным результатом теста на
COVID-19 симптомы отсутствуют?
Исследователи предположили, что причина
– в защитных свойствах предыдущих вакцин, не связанных с
COVID-19. В ответ на вакцину организм вырабатывает
множество различных антител для защиты от вируса,
поскольку каждая часть вирусной частицы стимулирует
выработку разных антител. Тесты на антитела определяют
наличие узкого набора антител, но не измеряют мощность
всех различных антител, связанных с вирусом. Антитела,
которые организм выработал после различных прошлых
вакцинаций, могут формировать перекрестный защитный
иммунитет от SARS-CoV-2.
Другое объяснение – в том, что некоторые
вакцины стимулируют врожденный иммунитет,
перепрограммируя клетки врожденной иммунной системы. Это
явление названо тренированным иммунитетом.
***
Читайте также по теме:
***
Тренированный иммунитет: врожденный
иммунитет умеет запоминать
Иммунная система позвоночных традиционно
делится на врожденную и адаптивную. Реакции врожденной
иммунной системы – неспецифические, то есть однотипные
на любые патогены. Реакции адаптивной иммунной системы –
специфические, направленные против определенного
патогена.
Клетки врожденной иммунной системы
распознают патогены и повреждения тканей через рецепторы
распознавания образов (PRR). При включении PRR
активируются неспецифические процессы: фагоцитоз
(переваривание клетками твердых частиц), перемещение
клеток, уничтожение патогенов или клеток и выработка
цитокинов – сигнальных молекул, участвующих в иммунном
ответе. Эти врожденные иммунные механизмы очень быстрые
и эффективные в устранении вторгающихся патогенов.
Адаптивные иммунные ответы развиваются
медленнее, но они специфические. В адаптивном иммунном
ответе участвуют дендритные клетки, Т-лимфоциты и
В-лимфоциты. Эти зависимые от лимфоцитов адаптивные
иммунные ответы приводят к долговременной
иммунологической памяти.
Догма о том, что только адаптивный
иммунитет может создавать иммунологическую память,
недавно была оспорена исследованиями, показавшими, что
врожденные иммунные ответы у растений и беспозвоночных
(организмов, лишенных адаптивных иммунных ответов) могут
повышать устойчивость к повторному заражению. Кроме
того, в некоторых моделях вакцинации млекопитающих было
показано, что защита от повторного заражения происходит
независимо от Т- и В-лимфоцитов. Эти исследования
привели к гипотезе о том, что на врожденный иммунитет
могут влиять предыдущие встречи с патогенами или их
продуктами, и это свойство получило название
"тренированный иммунитет" или "врожденная иммунная
память".
Тренированный иммунитет основан на
изменениях в программах транскрипции и физиологии
клетки. Эти изменения усиливают реакцию на вторичную
стимуляцию патогенами, увеличивают выработку медиаторов
воспаления и повышают способность устранять инфекцию.
В отличие от долговременной
иммунологической памяти, сформированной адаптивным
иммунитетом, тренированный иммунитет зависит от
измененного функционального состояния клеток врожденного
иммунитета, которое сохраняется в течение недель или
месяцев, а не лет после устранения первоначального
стимула.
Пример тренированного иммунитета –
неспецифическое защитное действие против инфекций,
отличных от целевых болезней, живых вакцин против оспы,
кори, полиомиелита и БЦЖ.
Неспецифическое защитное действие БЦЖ и
коронавирус
БЦЖ – вакцина против туберкулеза.
Испытания вакцины БЦЖ у взрослых и детей
продемонстрировали, что эта вакцина вызывает
неспецифическую активацию клеток врожденного иммунитета.
Вакцинация БЦЖ привела к защите от желтой лихорадки и
малярии. Это было связано с усилением провоспалительной
активности клеток врожденного иммунитета – моноцитов.
Есть доказательства того, что вакцинация
БЦЖ может вызывать противоопухолевые иммунные эффекты,
ведущие к профилактике или лечению злокачественных
новообразований, таких как рак мочевого пузыря,
меланома, лейкемия и лимфома. Эти противоопухолевые
эффекты БЦЖ, по-видимому, зависят от ее способности
индуцировать тренированный иммунитет в моноцитах и
макрофагах.
Предшествующая вакцинация БЦЖ усиливает
антительный ответ на многие другие вакцины, которые
впоследствии вводятся. Голландские ученые
продемонстрировали, что вакцинация БЦЖ ускоряет
выработку антител при последующей вакцинации против
гриппа. Кроме того, помимо усиленных провоспалительных
ответов после вакцинации БЦЖ, также наблюдались
неспецифические эффекты вакцинации против гриппа с
присутствием цитокиновых ответов против неродственных
патогенов.
Ученые предположили, что полезные
неспецифические эффекты вакцинации БЦЖ объясняются двумя
механизмами: перекрестной реактивностью
Т-лимфоцитов (способностью Т-лимфоцита защищать от
нескольких патогенов) и врожденным тренированным
иммунитетом.
Эти факты привели к предположению, что
вакцинация БЦЖ может сыграть роль в защите от COVID-19.
Рандомизированные контролируемые
испытания показали, что иммуномодулирующие свойства
вакцины БЦЖ могут защитить от респираторных инфекций. В
Гвинее-Бисау, стране с высоким уровнем смертности,
вакцинация БЦЖ снизила смертность среди новорожденных от
всех причин на 38%, в основном за счет меньшего
количества смертей от пневмонии и сепсиса. В Южной
Африке вакцина БЦЖ снизила количество инфекций
дыхательных путей у подростков на 73%.
SARS-CoV-2 – одноцепочечный вирус с
положительной РНК. В контролируемых испытаниях было
показано, что вакцина БЦЖ снижает тяжесть инфекций,
вызываемых другими вирусами с такой
структурой. Например, вакцина БЦЖ снизила виремию желтой
лихорадки на 71%, а в двух исследованиях на мышах она
заметно снизила тяжесть вируса энцефаломиокардита. Таким
образом, вакцина БЦЖ может снизить виремию после
воздействия SARS-COV-2, что приведет к менее тяжелой
форме COVID-19 и более быстрому выздоровлению.
Вакцина БЦЖ используется во всем мире,
кроме США, Германии, Испании, Италии и др. для борьбы с
туберкулезной инфекцией. Исследователи отметили, что
страны, в которых не проводится вакцинация БЦЖ, имеют в
десять раз более серьезные инфекции COVID-19 и высокую
смертность. Однако такие исследования подвержены
значительному искажению из-за многих факторов, включая
различия в национальных демографических характеристиках
и заболеваемости, показатели тестирования на COVID-19 и
стадию пандемии в каждой стране.
В марте 2020 в Нидерландах и Австралии
начались рандомизированные контролируемые испытания,
которые помогут оценить, снижает ли вакцина БЦЖ
заболеваемость и тяжесть COVID-19 у медицинских
работников: NCT04327206, NCT04328441.
До завершения этих испытаний или
появления других доказательств эффективности БЦЖ в
качестве защиты от коронавируса, ВОЗ не рекомендует
вакцинацию БЦЖ для профилактики COVID-19. Однако ВОЗ
продолжает рекомендовать вакцинацию БЦЖ новорожденных в
странах или местах с высокой заболеваемостью
туберкулезом.
Одна из причин такого подхода в том, что
маловероятно, что вакцина БЦЖ, введенная несколько
десятилетий назад в детстве, будет защищать от COVID-19
сейчас, так как полезные неспецифические эффекты вакцины
БЦЖ могут быть изменены при последующем введении другой
вакцины.
Другая причина – в том, что если вакцина
БЦЖ неэффективна против COVID-19, вакцинация БЦЖ может
вызвать ложное чувство защищенности. Кроме того,
необходим тщательный мониторинг безопасности в
рандомизированных исследованиях, чтобы предотвратить
вероятность того, что повышение иммунитета с помощью БЦЖ
усугубит COVID-19 у меньшинства пациентов с тяжелым
заболеванием.
Вакцина от паротита как защита от
SARS-CoV-2
Американские ученые предположили,
что вакцина против кори, паротита и краснухи (MMR) может
снижать тяжесть COVID-19.
Ученые рассмотрели различные способы,
которыми люди вырабатывают антитела, связанные с MMR,
поскольку каждый из них по-разному влияет на значения
титра. Во-первых, у людей могут быть антитела от
нынешней вакцины MMR II от Merck, первоначально
лицензированной в 1979 году, которая включает штамм кори
Эдмонстон, штамм эпидемического паротита Джерил Линн
(уровень B) и штамм краснухи Wistar RA 27/3. Во-вторых,
у людей могут быть антитела от ранних моновалентных
вакцин против кори, эпидемического паротита или
краснухи. В-третьих, у людей могут быть антитела от
других комбинированных вакцин, в том числе от
оригинальной вакцины MMR от Merck, использующей менее
эффективный штамм краснухи HPV-77 DE-5. Наконец, пожилые
люди, включая практически всех, родившихся до 1957 года,
скорее всего, имеют антитела к MMR от естественных
инфекций. Важно, что если кто-то в какой-то момент был
инфицирован вирусом кори, у этого человека могло быть
удалено до 73% его предыдущего репертуара антител.
Ученые разделили 80 участников
исследования, недавно подвергшихся воздействию COVID-19,
на две группы: тех, у кого были антитела MMR от вакцины
MMR II (50 человек), и тех, у кого антитела MMR были из
других источников, включая ранее перенесенные корь,
эпидемический паротит и краснуху (группа сравнения, 30
человек). Исследование показало, что, чем выше титры
паротита, связанные с вакциной MMR II, тем легче течение
COVID-19, вне зависимости от возраста. В группе
сравнения этой взаимосвязи не наблюдалось. Также не было
связи между титрами кори и краснухи с тяжестью COVID-19
в обеих группах.
Зависимость тяжести COVID-19 от титров
IgG эпидемического паротита в группе MMR II:
От 134 до 300 AU/мл – лица с
функциональным иммунитетом или бессимптомные.
Ниже 134 AU/мл – пациенты с легкими
симптомами.
Ниже 75 AU/мл – пациенты с умеренными
симптомами.
Ниже 32 AU/мл – пациенты,
госпитализированные и нуждающиеся в кислороде.
В группе MMR II 5 из 50 человек имели
титры паротита 182 AU/мл или выше, и все 5 из этих
субъектов в возрасте от 21 до 41 были функционально
иммунны. Субъекты с функциональным иммунитетом дали
отрицательный результат в носоглоточных тестах на
SARS-CoV-2 и / или тестах на антитела к SARS-CoV-2. У
каждого из них было несколько дней обширного контакта с
человеком с активными симптомами, положительным на
SARS-CoV-2, например, с соседом по дому или
супругом. Эти субъекты не применяли социального
дистанцирования или других мер предосторожности, таких
как ношение масок. Несмотря на это, у субъектов с
функциональным иммунитетом никогда не было положительных
результатов на COVID-19, несмотря на легкость передачи
SARS-CoV-2.
Другая демонстрация возможной
перекрестной защиты вакцины MMR – тот факт,
что распространенность COVID-19 среди детей раннего
возраста в семь раз ниже, чем среди
взрослых. Распространенность положительных случаев
медленно растет в возрасте 5 лет, наиболее резко
возрастает в возрасте 14 лет, а затем достигает пика в
возрасте 21 года при распространенности 2,17%, что в
семь раз выше, чем для самых молодых возрастов.
После двух вакцинаций MMR II с разницей
в 5 лет титры IgG к краснухе оставались серопозитивными
у 93% людей, титры IgG к кори оставались серопозитивными
у 82% людей, а титры IgG к эпидемическому паротиту
оставались серопозитивными у 40% людей. Таким образом,
титр эпидемического паротита является единственным
титром MMR, который ежегодно снижается на 9,2% в год
после вакцинации.
Исходя из средней годовой скорости
снижения титров эпидемического паротита 9,2% и
максимального серопозитивного значения для титров
эпидемического паротита 300 AU/мл, ученые подсчитали,
что средний титр эпидемического паротита снизится до 142
AU/мл через 9 лет после вакцинации MMR II и до 130 AU/мл
через 10 лет. Исходя из того факта, что средний возраст
для второй вакцинации детей MMR II в Соединенных Штатах
составляет 5 лет, средний возраст, в котором титры у
ребенка будут снижаться ниже 134 AU/мл, составит 14 лет.
Вполне возможно, что исходная вакцина
MMR и другие комбинированные и моновалентные вакцины, а
также предшествующие инфекции корью, эпидемическим
паротитом и краснухой могут обеспечить определенный
уровень защиты от COVID-19. Но эти взаимосвязи выявить
невозможно с помощью одних лишь тестов на титр,
поскольку пожилые люди с естественно приобретенными
антителами против эпидемического паротита, кори и
краснухи обычно имеют высокие значения титра измеренных
антител, которые могут не соответствовать антителам,
защищающим от COVID-19. Такие высокие титры чаще всего
указывают на естественные антитела, а не на антитела от
вакцинации. В исследовании все титры достоверно и
положительно коррелировали с возрастом в группе
сравнения, что указывает на то, что у пожилых людей с
большей вероятностью были антитела от естественных
инфекций, а не от вакцинации.
Хотя в большинстве вакцин MMR во всем
мире используются те же штаммы кори и краснухи, что и в
MMR II от Merck, в последние десятилетия использовалось
не менее 10 различных штаммов эпидемического паротита.
Помимо Джерил Линн, за пределами США в вакцинах наиболее
часто используются штаммы паротита RIT 4385, Urabe
и L-Загреб. Если окажется, что штамм эпидемического
паротита Джерил Линн в вакцине MMR II может обеспечивать
долгосрочный перекрестный защитный иммунитет против
COVID-19, это не означает, что все штаммы эпидемического
паротита будут иметь защитное действие.
Другой возможный защитный механизм
вакцины MMR II в отношении COVID-19 состоит в том, что
живые ослабленные вакцины индуцируют неспецифический
тренированный врожденный иммунитет, который может
действовать против COVID-19.
Вакцина против гриппа как защита от
COVID-19
TLR7 – рецептор, распознающий вирусы с
одноцепочечной РНК, такие как SARS-CoV-2. Вакцина против
гриппа также распознается TLR7, чем активирует этот
рецептор и, возможно, создает перекрестную защиту от
коронавируса.
Вакцина против гриппа усиливает функции
NK-клеток врожденного иммунитета – естественных
киллеров, которые распознают и убивают зараженные клетки
в отсутствие антител.
Итальянские ученые обнаружили, что в
регионах с более высоким уровнем вакцинации против
гриппа было меньше смертей от COVID-19. Для сезона
гриппа 2019-2020 годов в Италии и в остальной Европе
впервые была доступна четырехвалентная инактивированная
клеточная вакцина против гриппа (QIV) в дополнение к
трехвалентной инактивированной вакцине (TIV) и адъюванту
TIV. Возможно, вакцина могла стимулировать тренированную
врожденную иммунную память, поэтому при столкновении с
SARS-CoV-2 местная иммунная система легких была
настроена на быстрый ответ. Это могло бы снизить
заболеваемость SARS-Cov-2 или облегчить течение
COVID-19. Однако такой сценарий более возможен с живой
ослабленной вакциной против гриппа, которая с большей
вероятностью приведет к формированию местного
тренированного иммунитета, чем инактивированная
вакцина. Другое объяснение может заключаться в том, что
чаще прививаются от гриппа группы с более высоким
доходом, у которых общее состояние здоровья лучше.
Вакцинация против гриппа поощряется для
сокращения госпитализаций и помощи в дифференциальной
диагностике вирусно-опосредованного респираторного
дистресс-синдрома у взрослых, поэтому уже известны
преимущества вакцинации против гриппа в регионах, где
наблюдается инфекция SARS-CoV-2. Необходимы дальнейшие
исследования, чтобы определить, есть ли какая-либо связь
между более высоким уровнем вакцинации против гриппа и
более низким уровнем смертности от COVID-19.
В американском
исследовании-препринте ученые проанализировали данные
иммунизации 137 037 человек, сделавших ПЦР-тесты на
SARS-CoV-2. Ученые обнаружили, что вакцины против
полиомиелита, гемофильной палочки типа B (HIB),
кори-паротита-краснухи (MMR), ветряной оспы, гриппа и
гепатита А / В (HepA-HepB) и пневмококковая
конъюгированная вакцина (PCV13), вводимые в течение
последних 1, 2 и 5 лет, связаны со снижением частоты
инфицирования SARS-CoV-2. Связь сохранялась даже после
корректировки на географическую заболеваемость
SARS-CoV-2 и показатели тестирования, демографию,
сопутствующие заболевания и количество других прививок.
Голландско-немецкий препринт показывает,
что инфекция SARS-CoV-2 была менее распространена среди
сотрудников голландских больниц, получивших вакцинацию
от гриппа в течение зимнего сезона 2019-2020. Используя
модель тренированного иммунитета in vitro, ученые
продемонстрировали, что четырехвалентная
инактивированная вакцина против гриппа, используемая в
Нидерландах в сезоне гриппа 2019-2020 годов, может
индуцировать тренированный иммунный ответ, включая
улучшение цитокиновых реакций, после стимуляции иммунных
клеток человека вирусом SARS-CoV-2.
Швейцарские и бразильские ученые в
исследовании-препринте проанализировали данные 92 664
клинически и молекулярно подтвержденных случаев Covid-19
в Бразилии, чтобы понять потенциальную связь между
вакцинацией против гриппа и исходами Covid-19. Пациенты,
недавно получившие вакцину против гриппа, на 8% меньше
нуждались в интенсивной терапии, на 18% меньше нуждались
в инвазивной респираторной поддержке, вероятность смерти
у них была на 17% ниже.
Опасность гриппа для людей с
сердечно-сосудистыми заболеваниями
Анализ American Heart Association –
организации по профилактике и лечению
сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) – показал, что для
людей с ССЗ прививка от гриппа значительно снижает риск
смерти или развития серьезных сердечных осложнений.
Мета-анализ включал 16 рандомизированных
и обсервационных исследований и охватил опыт более
237000 человек. Анализ показал, что у вакцинированных от
гриппа людей вероятность смерти от сердечно-сосудистых
заболеваний на 18% ниже, а вероятность смерти от любой
причины – ниже на 28%. У них также на 13% меньше шансов
столкнуться с серьезными проблемами с сердцем, чем у
тех, кто не сделал прививку от гриппа.
Центры по контролю и профилактике
заболеваний рекомендуют всем в возрасте старше 6 месяцев
быть привитыми от гриппа. Это особенно важно для
взрослых от 65 лет и старше, которые составляют
подавляющее большинство госпитализаций и смертей в связи
с гриппом. Половина взрослых, госпитализированных с
гриппом, страдают ССЗ, а риск первого сердечного
приступа в шесть раз выше после заражения гриппом.
Необходимы дополнительные исследования
для оценки защитных эффектов против коронавируса
существующих вакцин, не относящихся к COVID-19, и
изучения основных иммунологических механизмов.
Однако в пользу вакцины против гриппа
говорит то, что как грипп, так и COVID-19 могут нанести
вред сердцу и легким, а вакцина против гриппа может
снизить этот риск. Кроме того, вакцина от гриппа
уменьшит число госпитализаций, связанных с гриппом, и
снизит нагрузку на систему здравоохранения в период
коронавирусной пандемии.
Интерфероны - 29.11.2020.
Использованная литература
1. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease
2. Defining trained immunity and its role in health and disease
3. Analysis of Measles-Mumps-Rubella
(MMR) Titers of Recovered COVID-19 Patients
4. Considering BCG vaccination to reduce the impact of COVID-19
5. BCG as a game-changer to prevent the
infection and severity of COVID-19 pandemic?
6. Epidemiological evidence for association between higher influenza vaccine uptake in
the elderly and lower COVID-19 deaths in Italy
7. Individualizing Risk Prediction for Positive Coronavirus Disease 2019 Testing
8. Trained innate immunity as underlying mechanism for the long ‐term, nonspecific effects of vaccines
9. Flu shot reduces risk of death for people with heart disease
10. The effect of influenza vaccination
on trained immunity: impact on COVID-19
11. Exploratory analysis of immunization
records highlights decreased SARS-CoV-2 rates in
individuals with recent non-COVID-19 vaccinations
12. Inactivated trivalent influenza vaccine is associated with lower mortality among Covid-19 patients in Brazil
|
